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腺病毒的生存之道
時(shí)間:2021-07-29   來(lái)源:華南生物   作者:李建磊

        腺病毒是一個(gè)大家庭。腺病毒科含有多個(gè)屬,可以感染哺乳動(dòng)物、禽類(lèi)、魚(yú)、青蛙等多種生物。腺病毒為雙鏈DNA病毒,沒(méi)有囊膜,外層為由1600多個(gè)分子組成的衣殼,血清型眾多,耐酸、耐低溫、耐有機溶劑。六鄰體上面插著(zhù)纖維尾絲(主要保護性抗原),讓病毒形似通訊衛星。

        病毒的纖維尾絲和六鄰體一同結合細胞表面受體,之后被細胞攝入,被內體包被。病毒在內體的酸性環(huán)境中降解,移行到細胞質(zhì),將基因組釋放到細胞核內。細胞核內的酶協(xié)助腺病毒轉錄,在轉錄時(shí)間上,腺病毒并非同時(shí)轉錄,而是分先后次序依次轉錄,有條不紊,井然有序。

腺病毒的復制、轉錄、翻譯的特點(diǎn)

        腺病毒的基因組復制效率高于宿主細胞自身的復制效率,因為腺病毒兩條雙鏈均為同時(shí)的連續復制,而且復制起始不需要引物,只需要結合在病毒雙鏈DNA末端的病毒蛋白來(lái)引導合成。

       腺病毒會(huì )搶奪利用宿主細胞的蛋白來(lái)協(xié)助自己的復制和合成。腺病毒侵入宿主細胞后,產(chǎn)生E1A蛋白,把感染細胞帶入復制周期(即使細胞處于非復制狀態(tài))。這樣,腺病毒就會(huì )有源源不斷地來(lái)源于宿主細胞的蛋白原料用于自己的復制。更卑鄙的地方在于,腺病毒會(huì )通過(guò)關(guān)閉細胞DNA合成通道而防止原料被宿主用盡。

        腺病毒會(huì )將自身DNA復制與宿主細胞復制周期分開(kāi),使得病毒DNA復制次數遠高于細胞DNA復制,這給了細胞需要大量復制DNA而產(chǎn)生更多的原料的假象。病毒侵入細胞8小時(shí)后,新的病毒DNA在細胞核內合成。腺病毒也想有快速的抗原漂移來(lái)應對宿主的防御,其利用自身的校對能力極弱的DNA聚合酶來(lái)指導復制,而不使用細胞的有糾錯能力的DNA聚合酶。但由于雙鏈DNA病毒的特性,其基因突變率還是很低。

        腺病毒感染細胞后,會(huì )產(chǎn)生兩種蛋白(E1B-55K、E4ORF6)來(lái)干擾細胞的mRNA從細胞核中釋放,這樣就保證了病毒mRNA的翻譯優(yōu)先于細胞mRNA的翻譯。腺病毒不僅接管感染細胞內的DNA合成,也指揮細胞蛋白質(zhì)的合成。病毒蛋白嚴格按時(shí)間來(lái)表達,復制高效,單個(gè)感染細胞可產(chǎn)生近10萬(wàn)個(gè)病毒顆粒,新病毒產(chǎn)生的數量超過(guò)其他很多病毒。

對宿主防衛的逃逸

        雖然腺病毒在復制數量上超越了很多病毒,但復制過(guò)程相對較慢。從病毒入侵細胞到新病毒釋放出細胞大約需要2天的時(shí)間,相比輪狀病毒和流感病毒就慢了很多。這也間接地導致了腺病毒感染后的潛伏期較長(cháng)。由于“慢”,獲得性免疫系統會(huì )被完全激活,機體免疫力完整而持久。由于“慢”,宿主防御系統有時(shí)間來(lái)攻擊,而腺病毒就要對抗宿主的防御系統。

        感染早期,E1B-55K和E1B-19K兩種蛋白被表達出來(lái),前者阻斷導致細胞凋亡的基因轉錄,后者結合并失活引發(fā)細胞凋亡的關(guān)鍵宿主蛋白。從而抑制了細胞凋亡的進(jìn)行,使病毒能夠繼續順利在細胞內復制。

        感染后期,腺病毒表達出E3-11.6K蛋白,該蛋白可破壞宿主細胞,使細胞裂解加速,達到快速釋放新病毒的目的。如果沒(méi)有這種蛋白,新病毒溢出細胞需要1星期左右的時(shí)間。

        腺病毒通過(guò)制造VARNA來(lái)抵抗干擾素的破壞。VARNA與蛋白激酶PKR(蛋白感受器)結合,使其失活,而使蛋白質(zhì)合成繼續進(jìn)行,避免了干擾素激活PKR。

        腺病毒避免病毒蛋白暴露在感染細胞表面,來(lái)對抗殺傷性T細胞對其的影響。腺病毒表達的E3-19K蛋白固定在內質(zhì)網(wǎng)內,與大部分MHC-Ⅰ類(lèi)分子結合,阻止MHC-Ⅰ類(lèi)分子將從內質(zhì)網(wǎng)捕獲的蛋白片段遞呈到細胞表面。

        腺病毒表達出的RID蛋白和E3-14.7K蛋白結合細胞表面的Fas受體,防止天然殺傷細胞與Fas受體結合而啟動(dòng)細胞凋亡程序。包含腺病毒在內的幾乎所有病毒都不能防止天然殺傷細胞和殺傷性T細胞的顆粒酶作用,最終被宿主的免疫機制消滅。這弱點(diǎn)似乎對于病毒的繁衍來(lái)說(shuō)是必要的,因為優(yōu)秀的病毒不會(huì )讓宿主馬上死亡,而是和宿主達成一種繁殖與傷害的平衡,既保證了病毒繁衍的初衷,又不給宿主造成快速而致命的傷害。